Строфант Комбе Strophanthus Kombe Oliver - Растение, содержащие сердечные гликозиды
Растение семейства кутровых (Аросуnасеае). Древовидная лиана длиной до 4 м, с супротивными листьями овальной формы; цветки в полузонтиках. Плод — сборная листовка, состоящая из супротивнорасположенных 2 долей. Каждая из таких долей имеет в длину до 50 см. Семена многочисленные, веретенообразные, длиной 12—18 мм, шириной 3—5 мм, зеленовато-серого, серебристо-зеленоватого или зеленовато-бурого цвета. Растет в диком виде и культивируется в Восточной Африке. Допускаются к употреблению также строфант щетинистый — Strophanthus hispidus D.K. и строфант привлекательный — Strophanthus gratus (Wall, et Hook) Franch В. (рис. 26).
В семенах строфанта Комбе содержится до 2% К-строфантозида, до 0,6% К-строфантина-бета, до 0,3% цимарина, 0,28% цимарола. Помимо этого, семена содержат периплоцимарин, гельветикозид, эмицимарин, глюкогельветикозоид, гликоцимарол.
Семена строфанта щетинистого содержат К-строфантозид, цимарин до 1,47% и, кроме того, холин, тригонеллин, сапонины, жирное масло до 30,5%. Кора корней содержит сердечные гликозиды и тригонеллин. В семенах строфанта щетинистого содержится сердечный гликозид субаин (G-строфантин) С29H44О12 — до 6%. Он растворим в воде, расщепляется на убагенин C23Н34P3 и рамнозу. Содержатся также жирное масло до 35%, холин, тригонеллин, сапонины, смола. В медицине применяют К-строфантин и G-строфантин (оубаин).
Фармакологические свойства
В 1865 г. профессор судебной медицины и токсикологии Петербургской медико-хирургической академии Е. В. Пеликан впервые установил избирательное действие на сердце яда, получаемого из семян строфанта, вывезенного из Западной Африки. Позднее в различных видах строфанта были найдены строфантины (К-строфантин, G-строфантин и др.), применяемые для лечения болезней сердца. Отечественная медицина до настоящего времени пользуется импортным строфантином, так как у нас строфант не культивируется. После предпринятых ВИЛР, Харьковским НИХФИ и другими институтами поисковых работ в 40—50-х годах было установлено, что ряд отечественных растений (кендырь, ваточник, желтушник и др.) содержит сердечные гликозиды группы строфанта. Наиболее широкому исследованию подвергались растения семейства кутровых и отдельные виды рода желтушника и горицвета (М. Н. Варлаков и др.).
В качестве заменителей строфантина были предложены сердечные гликозиды эризимин, цимарин (А. Д. Турова, А. И. Баньковский, П. М. Лошкарев), конваллятоксин (М. А. Ангарская) и др. Однако ни один из них не заменял строфантина и не отвечал в полной мере запросам медицинской практики. Лишь в 60-х годах в Институте химии растительных веществ АН Узбекской ССР Н. К. Абубакировым, Р. Ш. Яматовой и др. в растениях отечественной флоры — горицвете золотистом (Adonis chrysocyanthus Hook et Thom), кендыре коноплевом (Apocynum cannabinum), кендыре проломниколистном (Apocynum and rosaemifolium) и других видах — был найден К-строфантин-бета. Эти авторы исходили из теоретических представлений о том, что в растениях происходит непрерывный обмен сердечных гликозидов. Специфические гидролазы катализируют гидролиз богатых сахарами генуинных гликозидов до менее сложных и, наоборот, при известных условиях катализируют обратный процесс — синтез более сложных Сахаров. Это было подтверждено авторами на примере растений, содержащих монозид цимарин. В условиях замедленной сушки растения испытывают водное голодание, при котором из монозида цимарина образуется биозид К-строфантин-бета.
Проведенное нами фармакологическое исследование отечественного К-строфантина-бета на кошках показало, что 1 КЕД равна 0,147 мг/кг, т. е. в 1 г содержится 6800 КЕД (метод Вингардена). Для сравнения биологической активности К-строфантина-бета, полученного из отечественных растений, с биологической активностью строфантина К, полученного из строфанта Комбе, приводим данные различных авторов (табл. 3).
Разница в биологической активности отечественного К-строфантина-бета и строфантина-К, полученного из строфанта Комбе, лежит в пределах ошибки метода Вингардена (±5—10%).
Исследование К-строфантина-бета на изолированных сердцах лягушек по методу Штрауба показало, что раствор гликозида в концентрации 1:3 000 000 увеличивает амплитуду сердечных сокращений, замедляет ритм сердечных сокращений, причем увеличение амплитуды сердечных сокращений начинается раньше их урежения. Первое заметно уже через 10—17 с, а второе — через 2—4 мин. Нередко отмечалось учащение с последующим урежением сердечных сокращений. Отмечалось также повышение тонуса сердечной мышцы. Под влиянием К-строфантина-бета остановка сердца в систоле наступала в среднем через 42 мин, а под влиянием строфантина-К, полученного из строфанта Комбе, — через 39 мин. В концентрации 1:6000 000 К-строфантин-бета оказывал аналогичное действие на сердце. Однако увеличение амплитуды было выражено меньше, чаще наблюдалось начальное учащение с последующим урежением сердечных сокращений. В условиях опытов in situ строфантин-К вызывал урежение сердечных сокращений у кошки на 10—12 в 1 мин, при этом отмечалось увеличение амплитуды сердечных сокращений в 2 раза.
Влияние К-строфантина-бета на ЭКГ и артериальное давление аналогично влиянию строфантина К, полученного из строфанта Комбе. При лечении К-строфантином-бета животных с экспериментальным теофиллин-адреналиновым миокардитом воспалительно-дистрофические изменения в миокарде бывают выражены в меньшей мере, чем у нелеченых животных. К-строфантин подвергался многочисленным экспериментальным и клиническим исследованиям (Е. В. Пеликан, Н. Д. Стражеско, С. В. Аничков, П. Тренделенбург, А. И. Черкес, М. А. Ангарская, Я. И. Хаджай, А. Д. Турова, В. И. Завражнов и др.).
У строфантина выражено систолическое действие, в меньшей степени он урежает ритм сердечных сокращений. Систолическое действие строфантина в значительной мере определяется его влиянием на обменные процессы в мышце сердца. Препарат не блокирует проведение импульсов по пучку Гиса. В терапевтических дозах он не обладает кумулятивными свойствами. В ряде исследований встречаются данные о холиномиметическом и антихолинэстеразном действии сердечных гликозидов.
У людей со здоровым сердцем, а также на сердечно-легочном препарате у животных при отсутствии застойных явлений и сердечной недостаточности строфантин и другие сердечные гликозиды в терапевтических дозах не влияют на минутный объем, а в токсических дозах понижают его. Иначе развивается действие гликозидов при недостаточности сердца. С. В. Аничков и П. Тренделенбург показали, что под влиянием строфантина симптомы недостаточности кровообращения значительно ослабевают: увеличивается минутный объем сердца, исчезают застойные явления, понижается давление в правом предсердии.
Важным направлением фармакологических исследований сердечных гликозидов явилось выяснение зависимости между их фармакологическими эффектами и состоянием биохимических процессов в миокарде.
А. И. Черкес и М. А. Ангарская исследовали влияние строфантина-К на содержание гликогена и молочной кислоты в мышце сердца у собак. Было установлено, что однократное введение строфантина в малых дозах приводит к повышению содержания гликогена в сердце. В опытах, в которых содержание гликогена и молочной кислоты в сердце исследовали через 24—48 ч после прекращения введения строфантина, количество гликогена в сердечной мышце было повышено. Этот факт указывает на длительное действие строфантина после однократного введения. Повторное введение малых доз строфантина вызывало повышение гликогена. Содержание молочной кислоты в миокарде под действием сердечных гликозидов изменялось мало. Повторное введение строфантина понижало содержание молочной кислоты в сердце. Таким образом, большие дозы строфантина вызывают обеднение углеводных запасов сердца и сдвиг в обмене в сторону увеличения содержания молочной кислоты, а малые дозы, усиливающие деятельность сердца, наоброт, приводят к сбережению гликогенных запасов сердца. Аналогичные результаты влияния строфантина на углеводный обмен сердца получены также в опытах на крысах. Концентрация гликогена при введении токсических доз строфантина в мышце сердца крысы значительно понижается, а содержание молочной кислоты повышается. Как известно, углеводные запасы сердца уменьшаются при кислородном голодании миокарда. В опытах с большими токсическими дозами сердечных гликозидов также, по-видимому, развивается гипоксия сердца и, как следствие нарушаются основные функции нервно-мышечного аппарата сердца, возникают аритмия, укорочение диастолы, ослабление систолы, приводящие к острой слабости сердца. Следствием кислородного голодания тканей является нарушение аэробной фазы углеводного обмена, т. е. процесса ресинтеза молочной кислоты в гликоген.
А. А. Абидов изучал биохимические механизмы кардиотонического действия К-строфантина-бета и олиторизида на крысах с экспериментальным адреналиновым миокардитом. В терапевтических дозах К-строфантин-бета и олиторизид подавляли активность фосфорилазы, в то время как активность гексокиназы, лактатдегидрогеназы и АТФ-азы увеличивалась. Повышалось также содержание макроэргических фосфорных соединений и ускорялся процесс их обновления. Одновременно с этим понижалась концентрация молочной кислоты. Таким образом, кардиотоническое действие сердечных гликозидов связано с их влиянием на метаболизм сердца: ограничивается распад гликогена и ускоряется ресинтез макроэргов.
Изотопные методы исследования позволяют изучить зависимость фармакокинетики сердечных гликозидов от их химической структуры. Количество свободных гидроксильных групп генина, его полярность определяют растворимость в жирах, всасываемость в желудочно-кишечном тракте, функциональную связь с белками плазмы, степень метаболизации и обратного всасывания.
Строфантин в желудочно-кишечном тракте почти полностью разлагается. При внутривенном введении он быстро фиксируется миокардом и через 5—6 мин начинает оказывать специфический эффект. Максимум действия наблюдается через 20—40 мин. По данным эхокардиографических исследований, сначала наступает положительный инотропный эффект препарата, а позже — через 25—30 мин — отрицательный хронотропный. Действие строфантина значительно ослабляется через 4—6 ч. Строфантин не метаболизируется в организме, он выделяется с мочой — около 37—42% в сутки в зависимости от интенсивности диуреза.
Действие строфантина зависит от исходного состояния организма, пола, возраста, временных физиологических сдвигов и патологических процессов. На важность подобных фармакологических исследований указывал И. П. Павлов. Советские ученые явились пионерами в этой области исследований (Н. П. Кравков, М. П. Николаев, С. В. Аничков, В. В. Закусов).
Особая заслуга в изучении реакции организма на сердечные гликозиды и другие вещества при патологических состояниях принадлежит М. П. Николаеву и его школе. Было показано, что при заболеваниях, например при кардиосклерозе, холестериновом атероматозе, гипертонии нарушается регулирующая функция вегетативной нервной системы. По данным А. М. Иваницкого, у кроликов с атеросклерозом повышается реактивность организма к сердечным гликозидам, ослабляется влияние гликозидов на ритм сердечных сокращений. Строфантин, эризимин, цимарин, нериолин в дозе 0,5 КЕД, оказывающие у интактных кроликов типичное для сердечных гликозидов действие, при атеросклерозе вызывают токсический эффект. У кроликов с атеросклерозом типичное для сердечных гликозидов действие оказывает меньшая доза, равная 0,3 КЕД. Вместе с тем ваготропное действие гликозидов на сердце у кроликов с атеросклерозом ослабляется.
Н. М. Дмитриева изучала токсичность сердечных гликозидов на фоне усиления возбудительного или тормозного процесса в центральной нервной системе. По ее данным, при длительном фармакологическом сне токсичность сердечных гликозидов возрастает более чем в 2 раза, в то время как выведение их из организма замедляется лишь на 10—15%. По-видимому, основной причиной повышения чувствительности животных в этом случае является нарушение биотрансформации гликозидов в организме.
О результатах влияния строфантина на коронарный кровоток сообщила Е. А. Веселова. У здоровых животных строфантин в малых дозах не вызывает заметных сдвигов в коронарном кровотоке, тогда как у животных с экспериментальным миокардитом, вызванным введением теофиллина и адреналина, строфантин в этих же дозах повышает коронарный кровоток и вместе с тем увеличивает потребление мышцей сердца кислорода. При увеличении дозы строфантин уменьшает кровоток и потребление сердцем кислорода. Ухудшение кровоснабжения миокарда в этом случае обусловлено облегчением передачи возбуждения с блуждающих нервов на миокард в условиях экспериментального миокардита (В. В. Закусов, Е. А. Спалва, О. В. Ульянова).
Важное значение для клиники имеют вопросы побочного действия лекарств. В этой связи изучалось влияние строфантина на процесс свертывания крови (М. М. Николаева, Я. И. Зайдлер). Выяснилось, что G-строфантин ускоряет свертывание крови.
Экспериментальное исследование интоксикации сердечными гликозидами строфантидинового ряда проведено в нашей лаборатории. Токсичность сердечных гликозидов для кошек располагается в возрастающем порядке следующим образом: эризимин, конваллятоксин, олиторизид, строфантин, цимарин, корхорозид, эризимозид. Таким образом, строфантин по токсичности занимает среднее положение. Аналогичное положение по токсичности строфантин занимает и при исследовании на мышах и крысах.
В токсическом действии строфантина К отмечено преобладание тахисистолических нарушений ритма, в то время как в токсическом действии эризимозида и конвалля-токсина преобладало замедление распространения импульса по проводящей системе сердца.
Морфологические изменения при интоксикации гликозидами наиболее выражены в сердце и печени. Снижение содержания гликогена в сердце животных обычно коррелирует с тяжестью интоксикации. Под влиянием токсических доз сердечных гликозидов происходит также уменьшение концентрации РНК в сердце животных.
Применение в медицине
Строфантин К применяют при острой сердечной недостаточности, а также хронической сердечной недостаточности II—III степени, пароксизмальной тахикардии. Вопрос о применении строфантина при инфаркте миокарда дискутируется. В условиях нестабильности миокарда сердечные гликозиды могут провоцировать осложнения: аритмию, фибрилляцию желудочков, поперечную блокаду, остановку сердца. По-видимому, применение строфантина в острой стадии инфаркта миокарда целесообразно лишь при острой недостаточности кровообращения (сердечная астма, отек легких) с нормальной частотой или при брадисистолической форме нарушения ритма, так как строфантин мало возбуждает систему блуждающего нерва и, следовательно, не усугубляет брадикардию. Спорным также является вопрос о рациональности применения сердечных гликозидов совместно с новокаинамидом для лечения аритмий, осложняющих течение острого инфаркта миокарда, поскольку у строфантина К и у других сердечных гликозидов удачно сочетаются кардиотонический и противоаритмический эффекты, а новокаинамид понижает сократительную способность сердечной мышцы.
Несмотря на относительно быстрое выведение, концентрация строфантина в миокарде при ежедневном назначении постепенно нарастает, и примерно к 5—6-му дню количество вводимого препарата начинает превышать его выведение. При наличии предрасполагающих моментов (гипокалиемия) может наступить интоксикация, одним из проявлений которой служит аритмия. Поэтому в клинике для определения чувствительности сердца больного к аритмогенному действию сердечных гликозидов прибегают к различным гликозидным тестам. В частности, Л. А. Сыркин и М. Б. Печерская предложили вводить внутривенно струйно 0,25—0,5 мг строфантина с последующим мониторным наблюдением и подсчетом количества экстрасистол.
Строфантин оказывает сильное и быстрое действие, поэтому требуется большая осторожность и точность при дозировании препарата.
Препараты
Строфантин К (Strophanthinum К) (А). Выделяется из импортного сырья — семян строфанта Комбе — и состоит из смеси двух основных гликозидов — К-строфантина-бета, К-строфантозида.
Активность строфантина К определяют биологическим методом. В 1 г содержится 43000—58000 ЛЕД, или 5800—7100 КЕД. Стандартом при определении биологической активности служит строфнтин G.
В вену вводят 0,00025—0,0005 г (0,5—1 мл) 0,05% раствора, предварительно разведенного в 10—20 мл 20% или 40% раствора глюкозы. Вводят медленно — в течение 5—6 мин — один раз в сутки (при необходимости 2 раза в сутки).
Высшая разовая доза 0,0005 г, высшая суточная доза 0,001 г.
Строфантин К выпускают в ампулах по 1 мл 0,05% раствора. Биологическая активность 1 мл раствора должна быть равна 22—29 ЛЕД, или 2,9—3,5 КЕД.
Хранят в защищенном от света месте.
При передозировке возможны токсические явления: экстрасистолия типа бигеминии, диссоциации ритма. Подобные симптомы могут наступить также при быстром введении строфантина в вену. В этих случаях рекомендуется уменьшить дозу и увеличить промежутки между отдельными вливаниями. При резком замедлении пульса инъекцию прекращают. В связи с опасностью кумуляции строфантин можно вводить не раньше чем через 2—3 дня после окончания приема наперстянки.
Настойка строфанта (Tinctura Strophanthi) (А). Биологическую активность настойки контролируют ежегодно. Высшие дозы внутрь: разовая 0,2 мл (10 капель), суточная 0,4 мл (20 капель). Разовая доза для взрослых 3—6 капель на прием 2—4 раза в день. Детям дают от 1 до 5 капель на прием в зависимости от возраста.
Rp.: T-rae Strophanthi 5,0
D.S. Внутрь по 5 капель 2—3 раза в
день
Rp.: T-rae Strophanthi
T-rae Nucis Vomicae aa 5,0
M.D.S. По 10 капель на прием
Rp.: T-rae Strophanthi 5,0
T-rae Convallariae 15,0
M.D.S. По 10—15 капель 3 раза в
день
Rp.: Sol: Strophanthini 0,05% 1,0
D.t.d. N. 6 in amp.
S. По 0,25—0,5 мл в вену (предва-
рительно развести в 10—20 мл
20% раствора глюкозы; вводить
медленно)
Список литературы
Абидов А. А. Биохимическая характеристика кардиотонического эффекта сердечных гликозидов. - В кн.: Второй Всесоюзный биохимический съезд. Ташкент, 1969.
Абубакиров Н. К. Новые сердечные гликозиды из растений Средней Азии. — В кн.: Изучение и использование растительных ресурсов. М.: Медицина, 1963, с. 200.
Ангарская М. А: Действие строфантина на содержание аденин-нуклеотидов сердечной мышцы. — Фармакол. и токсикол., 1943, ст. 6, с. 23.
Ардаматский Н. А., Белосточная Н. Г. и др. Сопоставление действия строфантина К, строфантина-ацетата и гидрокортизона на обменные процессы у больных ревматизмом. — Врач, дело, 1973, № 5.
Варлаков М. Н. Избранные труды/Под ред. А. Д. Туровой. — М.: Медгиз, 1963.
Гацура В. В Влияние строфантина и эризида на сердечно-сосудистую систему собак с экспериментальной недостаточностью венечного кровообращения. — Фармакол. и токсикол., 1956, № 2, с. 28.
Говоров Н. Н., Болдырев Н. Н. В поисках советского строфанта. — Фармация и фармакология, 1938, № 6 с. 15.
Головцев Ю. Ю. О применении строфантина и рауседила в первые дни неосложненного инфаркта миокарда. — Врач, дело, 1979, № 6.
Гордин М. Н. О механизме реакции периферических кровеносных сосудов на строфантин. — Фармакол. и токсикол., 1955, № 6, с. 44.
Гулямов Г. Г. Влияние К-строфантина на метаболическое состояние митохондрий сердечной мышцы. — Мед. журн. Узбекистана, 1980, № 4, с. 30—33.
Гулямов Г. Г., Азизова С. С Влияние ацетатстрофантидина и К-строфантина-бета на окислительное фосфорилирование миокарда в эксперименте в возрастном аспекте. — Мед. журн. Узбекистана, 1979, № 4, с. 62—64.
Дмитриева Н. М. Особенности реакции на сердечные гликозиды при экспериментальной гипоксии. — В кн.: Тезисы докладов научной конференции по физиологии и патологии. Киев, 1955.
Думенова Е. М. Сибирские растения — заменители импортного строфантина. — В кн.: Новые лекарственные растения Сибири и их лечебные препараты. Томск, 1946, вып. 2.
Ефименко А. М. Связь строфантина с белками сыворотки крови. — Фармакол. и токсикол., 1959, № 4, с. 342.
Завражнов В. И. О сравнительном терапевтическом действии строфантина при экспериментальном миокардите. — Фармакол. и токсикол., 1958, № 3, с. 18.
Зайдлер Я. И. К вопросу об изучении строфантина на свертываемость крови с помощью гепаринового теста. — Фармакол. и токсикол., 1958, № 4, с. 42.
Игнатьев М. В. Практическое использование сердечных гликозидов. — Воен.-мед. журн., 1976, № 9, с. 78—80.
Лещинский Л. А. Сравнительная клиническая оценка сердечных глцкозидов при лечении недостаточности кровообращения. — В кн.: Материалы Всесоюзной научной конференции по фармакологическому и клиническому изучению лекарственных препаратов из растений. М., 1972, с. 29.
Лифшиц Р. И. Данные о корковой регуляции реактивности сердца к строфантину и адреналину. — Фармакол. и токсикол., 1953, № 1, с. 15.
Меерсон Ф. 3. и др. Механизм кардиотони-ческого действия сердечных гликозидов. — Л., 1968.
Пеликан Е. В. О новом сердечном яде, который добывается из растения и употребляется в Западной Африке. — Арх. судебн. мед. и общей гигиены, 1865, № 3, с. 34.
Покровская В. А. Изменение чувствительности к сердечным гликозидам под влиянием аминазина. — Фармакол. и токсикол., 1958, № 5, с. 43.
Полякова И. Ф. Действие сердечных гликозидов на некоторые стороны липидного обмена миокарда при острой сердечной недостаточности. — Врач, дело, 1973, № 4, с. 80.
Попов В. Г., Лазутин В. К., Безкровная Н. Н. Влияние строфантина на метаболизм, содержание электролитов, ультраструктуру миокарда и сократительную функцию сердца в околоинфарктных зонах при экспериментальном инфаркте. — Кардиология, 1976, т. 16, № 8, с. 12—20.
Попова Е. В. О механизме действия строфантина. — В кн.: Тезисы Всесоюзного совещания по проблеме механизмов фармакологических реакций. Рига, 1957, с. 96.
Ревенко В. М. Комбинированное действие строфантина и новокаинамида на сократительную функцию миокарда интактных животных и с экспериментальным инфарктом миокарда. — Фармакол. и токсикол., 1974, № 1, с. 31.
Стражеско Н. Д. Строфантин как сердечное средство. — Киев, 1910.
Турова А. Д. Проблемы биологической стандартизации сердечных средств: Первая научная конференция по биологическим методам контроля лекарств. — М., 1963, с. 8.
Турова А. Д., Белых М. С. Способ стандартизации сердечных средств. — Бюллетень изобретений и открытий, 1962, № 13.
Французова С. Б. Анализ действия строфантина как либератора катехоламинов. — В кн.: Фармакологическая регуляция обменных процессов (краткие тезисы докладов республиканской конференции). Л., 1972, с. 32.
Чазов Е. И. Дискуссионные вопросы применения некоторых методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний. — Тер. арх., 1975, № 5, с. 33—44.
Четвериков Г. М. Влияние строфантина на сердце при действии ингибиторов углеводного обмена. — Фармакол. и токсикол., 1963, № 1, с. 58.
Шипов И. В. Влияние строфантина на фоне адреналина на вегетативный и экстракардинальный фактор сердца. — В кн.: Тезисы и рефераты докладов научной сессии Свердловск, мед. ин-та. Свердловск, 1945, с. 65.
(Meyer G., Gotlib R.) Мейер Г., Готлиб Р. Экспериментальная фармакология как основа лекарственного лечения: Пер. с нем. — Л., 1940, т. 1 с. 632; т. 2, с. 399.
Robb J. S., Mallow S. Effect of oubain on actomyosin threads. — J. Pharm. exp. Therapie, 1953, vol. 108, N 2, p. 256.
Rothlin S., Suten H. Vergleichende elektro-kardiographische untersuchungen verschidener herzwirksamer Glykoside and air katze bei intravenosen infusion Helv. — Physiol. et pharmakol. — Acta, 1947, Bd. 5, S. 298-321.
Wedd A. Blair Action of acetylstrophanthidin on heart muscle. — Pharm. exp. Therapie, 1952, vol. 104, p.. 334.